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胡大一

陈红

100044 一、 双重作用假说——OVERTURE的设计思想

血管肽酶通过拮抗血管治疗心力衰竭的作用机制可能包括抑制肾素—血管紧张素系统（如血管紧张素转换酶抑制剂，ACEI）和抑制临近的神经内肽酶（neural

endopeptidase，NEP）的双重作用。

OVERTURE（Omapatrilat

vs.

Enalapril

Randomized

Trial

of

Utility

in

Reducing

Events）试验的设计旨在论证在慢性心力衰竭对ACE和NEP的双重抑制是否优于单一使用ACEI。

试验入选心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级的扩张型心肌病或缺血性心脏病，左室射血分数（LVEF）低于30%，并且在既往的1年内因心力衰竭住过院。半数为缺血性心脏病。 在停用先前应用的ACEI后，2886例患者被随机接受omapatrilat（每日20mg）治疗；2884例患者被随机接受依那普利（每日40mg）治疗。所有病人继续使用洋地黄、利尿剂和β阻断剂。试验前，半数病人已使用β阻断剂，大约40%的患者服用螺内酯。 二、 出人意料的结果 平均随访2年，omapatrilat比依那普利，主要终点（死亡或因心力衰竭住院）的风险比（hazard ratio）为0.94，统计学无显著性差异。两组实际的事件数分别为914和973。 次要终点—联合计算心血管死亡和心血管住院在omapatrilat组为1178，略少于依那普利组的1275，风险比为0.91。 主要研究者Packer的结论是，在研究所用的剂量，使用omapatrilat双重抑制ACE和NEP减少慢性心力衰竭患者死亡率和并发症的减少等同但不优于依那普利对ACE的单独抑制。 三、 对研究结果的可能解释 1． Omapatrilat的剂量不理想 2． 从阻断或抑制神经体液调节可获的益处已达峰顶，难以进一步获益。 3． 本试验中病人心力衰竭的严重程度使病人难以从omapatrilat的可能的有益生物学效应获益。 4． omapatrilat导致的过度血压下降可能中和了基线收缩压偏低病人的获益。 最后一点特别令人感兴趣。研究者回顾分析了基线收缩压对主要终点的影响。与整个试验对比，在基线收缩压最高的病人组，omapatrilat较明显优于依那普利，而随基线收缩压下降，这种差别逐渐缩下，直至基线收缩压低于110mmHg时，差别消失。