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王毓洲 北京协和医院呼吸科 黄席珍 一、时间生物学概述： 自然界是由物质组成的，运动是物质的基本特性，从原子运动、分子运动的微观世界，到地球的自转和公转、天体演变所产生的物理周期信号，均存在着时间有序性或节律性。诞生并生存于自然环境中的生物机体，从最简单的真核单细胞生物到哺乳动物和人类，是一个向环境开放的系统，不同生物机体的生命活动是在长期的适应环境、争取生存和发展的过程中进化演变而形成的。环境的变化有许多偶然性，但地球自转引起的明暗、温度和地磁等周期性变化，地球公转造成的寒暑交替和每日的日照长短季节性变化，月球公转引起的潮汐及月相变化等，具有规律性和重复发生的性质，长期受到这些自然节律的影响，生物机体的生命活动也以一定的周期按一定的时间顺序周而复始地发生变动，称为生物节律（biological rhythm）。时间生物学（chronobiology）是研究生物时间节律性及其变化与调节的学科，在人类，生物钟学主要研究人类生物活动或行为有关的内在的生物节律。 生物节律的基本特征和类型： 生物节律的基本特征常用参数如下： 某一生命活动一次周而复始的变动过程所经历的时间称为其节律的周期（period）,其倒数称为频率（frequency）,周期反应了生命活动的速度，根据周期生物节律可分为： 超日节律（ultradian rhythm）：周期短于 24 小时，频率超过每日一次的生物节律，如睡眠。

昼夜节律（circadian rhythm）:周期近似24小时， 亚日节律（infradian rhythm）：周期大于 24 小时，频率少于每日一次的生物节律，候鸟迁徙、冬眠、动物皮毛的变化和生殖周期。 月节律（circamensual rhythm）：成年女性的月经周期 年节律(circannual rhythm)： 一年左右如季节。 潮节律(tidal rhythms)：月亮升起周期为 24 h 51 min. 2 次潮水约12.4 .潮水的张退可改变海洋生物的体温、捕食等活动。 如螃蟹的生活节律，涨潮时返回洞穴，潮退时出来觅食。Barnwell 发现螃蟹的这种潮水节律在连续光照下，在实验时刻保持一个月左右。 细胞节律（cellular rhythm ）Beatrice Sweeney等证实海藻膝钩藻虫属(gonyaulax)细胞释放氧的节律并定时有发光反应。 其它单细胞生物如草履虫（paramecium）、眼虫属（euglena）、伞藻（acetabularia）。 蓝细菌（cyanobacteria ）及原虫（chlamydomonas ）有类似现象。 植物的日节律的(daily rhythm ),Alexander于公元前4世纪发现,一些植物的叶子白天舒展，夜间卷起。1729年, 法国天文学家 Jean Jacques d‘Ortous deMairan 发现向日葵（heliotrope ）在全黑的环境下，仍保持白天的节律。2个世纪之前，著名分类学家Carolus Linnaeus 发现不同类型的花瓣每天开放和闭合的时间不一致。但很有规律。他制作了一个时钟花园 。. 人类生物钟节律及紊乱性疾病 1900‘早期 Karl von Frisch 观察到蜜蜂每天采蜜时间固定。 直到1950， Gustav Kramer 及 Klaus Hoffman发现： 1.候鸟利用太阳导航迁移。2. 生物钟节律在昏暗的光线下仍然存在，因此对动物来讲是固有的。 3.在当地环境下，动物的生物钟受当地环境的影响，与当地的时间同步。 在 1950‘s, Colin Pittendrigh 研究表明，生物钟有温度补偿（ temperature compensated）。Pittendrigh 研究发现：大多数生化反应在温度较高时活性增加，而生物钟的节律不受影响：Pittendrigh 将果蝇在不同的温度下培育，甚至在持续黑暗的环境下，果蝇羽化的时间是相同的。 人类生物钟节律由内在的生物钟控制。人类生物钟节律与昼夜循环同步,表现为清醒与睡眠周期。人类生物钟在视上核，为下丘脑内的特化细胞群。人类松果腺为下丘脑后的豆状结构。松果腺（pineal gland）直接接受视上核的信息。其反应为分泌褪黑激素。与光周期现象的反应有关。视上核有该激素的受体。在下丘脑激发神经内分泌反应。对内分泌、心血管、泌尿系统有影响。体温夜间开始最高，晨起最低。尿量的变化曲线与体温相同。 睡眠—清醒周期 睡眠结构为数个重复的大约90分钟长的小周期组成（亚日节律）。每一个小周期由 REM (快速动眼期) 及NREM（non-REM） 组成。每个 non-REM 周期,跟随一个短的 REM 睡眠。 REM 睡眠为深睡眠。在这些周期中，随着夜晚的过渡，REM持续时间延长。新生儿睡眠分为静态睡眠相（quiet sleep）、主动睡眠(active sleep)、不确定（indeterminate）。午睡与生活习惯和文化有关。为健康人群的正常生理现象。 可很容易克服。 为一过性的，与睡眠-清醒周期无关。1994年, Aschoff发现主睡眠的持续时间和时钟节律不受午睡的影响。 睡眠的自由节律： Jurgen Aschoff 1961实验：开始，受视者在封闭的居室中度过（bunker）3或 4周。可以开关灯，但无外部信息。 所有受试者显示清楚的生物节律。实验室温度变化似乎对他们的节律无任何影响。睡眠-清醒的自由节律 约25 hs 。(最近的研究表明接近 24 hs). 位相位移（phase shift）：位相是指生理变量的某一特征值在周期的各个时间点上的分布，也称为时相。生理变量的峰值和谷值在节律中的时间位置称为峰值位相(acrophase)和谷值位相（bathyphase），是节律的重要标志。生物节律的紊乱与位相的位移有关。 新生儿的清醒与睡眠周期(SWC)很难与其他人员同步。SWC开始为随机的. 在 6周后，生物钟节律开始，16周规律. 婴儿有内源性清醒睡眠节律或环境影响下的调节后形成？与遗传有关，与种属有关。 65岁以上老年人易于发生睡眠节律紊乱，Campbell 等: 50% 老年人有长期的睡眠紊乱, 40 % 服用安眠药。 这些障碍有:每天总的睡眠时间减少。夜间睡眠时清醒次数及时间增多。 睡眠时相提前综合征（Advanced Sleep-Phase Syndrome），夜间睡眠比预定睡眠时间提前：傍晚强迫性嗜睡、睡眠起始早，晨起早。 。 白天午睡次数增加和时间延长。因为，老年人常有医药、 躯体疾病、社会因素、精神状态等方面影响睡眠的因素。此外，生物钟节律因年龄而改变，体温波动幅度和退黑素释放的规律性降低。 胰岛素产生增多。一些节律的同步化发生障碍

80岁以上的老年人 SCN 神经元减少， SCN变小。 睡眠起始障碍 Sleep-Onset Association Disorder 表现为难以入睡或在特殊环境下才能入睡，睡眠起始延迟、小孩睡眠时需要不断照顾或较长时间的安抚、小孩白天精神状态改变。孩子与父母关系受影响、父母无法入睡。 主要特征： 就寝时或清醒后如果父母不以通常方式反应关照，则哭泣不止。以通常的方式安抚，会很快入睡。 对父母的要求：让孩子感到安全和舒适：将孩子清醒时放入栏床离开屋子、几分钟后再回去安抚、不要抱起孩子，仅给口头安抚、在孩子的屋子里的时间不要超过1-2 min。 父母应当逐渐从孩子的屋子里退出来: 父母在孩子的屋子里坐到孩子入睡,逐渐将椅子移出屋子,注意关门技巧,对孩子的进步加以鼓励。 就寝时间设置矛盾症 Limit-Setting Sleep Disorder

不愿意按时去睡眠，就寝时间设置不能与孩子的行为同步。就寝时间设置矛盾症临床特征:见于2岁以上儿童，尽管很累，可不愿意去睡眠，不愿意呆在床上或寝室里。就寝时间设置矛盾症常见特征：未强制性遵守就寝规则，夜间活动过多，睡眠的时间和质量正常。父母对孩子就寝时间设置失败原因：认为不重要，缺乏技巧,心理社会因素。 睡眠时相延迟综合征 Delayed Sleep-Phase Syndrome 到预定的就寝时间时，仍然不能睡眠，产生睡眠起始障碍性失眠、在早晨不能按时起床。 同义语: Phase lag，phase delay，sleep-onset insomnia，morning sleepiness， stable asynchrony relative to typical environmental pattern。

睡眠时相延迟的 特征：见于各个年龄段的儿童，预期时间不能入睡，睡眠起始时间推迟，预定时间不能清醒，正常睡眠但时间表延迟。睡眠时相延迟的治疗：就寝时间设定在能入睡的时候、起床时间设在早晨预期的时间并严格执行、然后，就寝时间逐渐提前，在睡眠时间表上纪录每天的进步。 健康老年人：夜间强光照射2-4 hrs可使睡眠时相后移。 这种治疗办法对人类睡眠时相的改变仍然在试验阶段，如果光源选择不当，可能导致视网膜损伤。睡眠时相相关疾病的光疗方法：早晨光照使睡眠起始、睡眠时相前移；夜间照明可延迟睡眠时相，光照强度 2,000米烛光（lux） for 30-45 min，早晨光照应在清醒时即刻进行。 时差改变综合征：Time Zone Change (时差反应Jet Lag) Syndrome：； 跨国家和时区的飞行后，发生急性时区转移，出现疲劳、睡眠障碍和消化系统症状，注意力不集中，工作能力减弱。原因:旅行者自身的生物钟和新时区的外界生物节律矛盾；进食，活动和睡眠与新环境下的这些活动时间不同步；体内不同生物节律在新的时区调整时快慢不同；自身的节律不能互相同步： 倒班工作睡眠障碍Shift Work Sleep Disorder 倒班包括：夜班工作、轮班（三班倒）、延长加班时间。与时差综合征不同：可存在数年，生物时钟向新的时相转化需要较长时间。 (一周以上), 在转化前，可发生非同步或去同步问题。人类活动为昼出夜伏，倒班与社会或环境不同步。倒班综合征表现：睡眠紊乱、疲乏；机体功能紊乱；健康问题：如消化性溃疡、心血管疾病发病率增高。 夜间工作状况差。